新研究发现 肌萎缩侧索硬化的潜在治疗靶点

Discovery为大多数ALS患者提供了改进诊断和开发新疗法的大门

新的研究表明，蛋白质TDP-43调节一种名为Stathmin2(STMN2)的基因。STMN2显示出作为治疗靶标的希望，并且可能是第一个生物标志物ALS，其极难诊断和治疗。

由哈佛大学干细胞科学家领导的研究指出，肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种潜在的新生物标志物和药物靶点，这是一种极难诊断和治疗的神经系统疾病。该研究发表于Nature Neuroscience，该研究使用人类运动神经元的干细胞模型揭示STMN2基因作为潜在的治疗靶点，证明了这种人类干细胞模型方法在药物发现中的价值。

诊断和治疗ALS

ALS患者经历运动神经元丧失和进行性麻痹。经过漫长的诊断之旅，他们可以存活长达五年。美国食品和药物管理局(FDA)批准了两种ALS药物，但它们只是为了减缓疾病。

除了治愈 - 甚至是对更多ALS患者有效的治疗外 - 还迫切需要对ALS进行稳健的检测。为此，科学家们需要找到一种可靠的疾病生物标志物。

TDP-43：ALS的标志

大约10年前，科学家在ALS患者的死后神经元中发现了一种名为TDP-43的蛋白质聚集体。这种蛋白质应该存在于那些神经元的细胞核中，而是被冲洗掉，并在细胞质中积聚。

显然，在神经元的垃圾处理系统(称为蛋白酶体)中起作用的一些基因以导致ALS的方式与TDP-43相互作用。但是，涉及哪些基因，以及它们正在做什么，尚不为人所知。

编码TDP-43的基因可以突变以触发ALS。它被传递给后代，然后他们发展ALS，或者在某些情况下，发展为额颞叶痴呆(FTD)。由于在ALS患者中发现了TDP-43聚集体，因此它们作为该疾病的标志而众所周知。

研究人员做了什么

TDP-43是许多与RNA结合的蛋白质之一，它负责传递遗传信息并将其转化为给定蛋白质的简明配方，例如生长神经元的一部分。

研究人员首次开始在人类神经元的背景下首次发现TDP-43蛋白调控的所有可能类型的RNA。到目前为止，这样的研究只在小鼠和癌细胞系中进行。

然后，他们观察了每个基因在操纵TDP-43时发生了什么。

他们发现了什么

研究人员降低了人类干细胞衍生的运动神经元中TDP-43蛋白的水平。然后，他们使用RNA测序分析了这些细胞中基因表达的变化情况。

在TDP-43被操作时改变的大约一千个基因中，一个突出：Stathmin2(STMN2)，一个在神经生长和修复中很重要的基因。STMN2与TDP-43一致改变。

“一旦我们将TDP-43与其他关键基因STMN2的丢失联系起来，我们就可以看到运动神经元在ALS中是如何开始失败的，”哈佛大学干细胞系博士后研究员Joseph Klim说。和再生生物学(HSCRB)。

“随着我们的人类干细胞模型已经准确地预测患者发生了什么，我继续在这个系统中测试是否修复Stathmin2可以挽救由于扰乱TDP-43而引起的运动神经元退化。在一个美丽的系列中我相信这些实验为病人提供了很大的希望，他接着证明了这种情况正是如此：拯救Stathmin2的表达拯救了运动神经元的生长，“哈佛大学干细胞与再生生物学教授Kevin Eggan说。

罪魁祸首

研究人员观察到，如果没有TDP-43，STMN2完美阅读的蛋白质制作说明就变成了废话。

“我们发现，当TDP-43水平在细胞核中减少时，一个神秘的外显子被拼接到STMN2信使RNA中。这基本上删除了它制造功能蛋白的指令，”Klim解释说。“STMN2不可能为修复或生长运动神经元轴突创造一个重要组件。”

双重和三重检查

下一步是看他们的发现是否反映了患者生物学的现实。他们从使用ALS患者的死后样本的RNA测序研究中获得数据。与对照组相比，这些罕见的数据集反映了该团队在人类干细胞模型中的原始发现。来自ALS患者脊髓的数据映射到隐蔽外显子，但来自对照的数据没有。

Q-State Biosciences的Luis Williams，博士。HSCRB中的论文是本研究的第一个主要步骤，补充说：“因为我们有人类多能干细胞，我们可以在与ALS相关的培养皿中培养细胞，并在正确的背景下研究这个非常具体的问题：人类基因组和调节运动神经元的所有遗传因素。“

为什么重要

“这些实验指出了一条明确的路径，可以测试是否可以减轻或停止患者的Stathmin2修复，”Eggan教授说。“我们所做的这一发现表明了一种明确的方法，可用于开发ALS的潜在疗法 - 除了极少数个体之外，其他所有人都会进行干预，无论其疾病的遗传原因如何。”