研究揭示早期复发肝癌微生态系统单细胞全景 肝癌研究领域取得重大突破

原发性肝癌在我国是高发恶性肿瘤，每年新检出病例占全球一半以上，致死率居高不下，成为临床肿瘤研究的前沿热点。复发性肝癌在肝癌手术后5年内发生率高达60% 至70%，其中三分之二是在术后两年内复发(早期复发)，成为影响患者预后的关键因素，也是临床研究中的难点。

12月23日，国际顶级生物学期刊《Cell》在线发表了复旦大学(中山医院)肝癌研究所樊嘉院士团队与深圳华大生命科学研究院合作的最新成果“早期复发肝癌微生态系统的单细胞全景分析”。该研究首次揭示肝癌原发肿瘤和早期复发肿瘤的免疫微生态系统存在显著差异。

此次研究成果采用单细胞 RNA 测序技术，从单细胞水平上揭示了早期复发性肝癌的免疫特征和肿瘤免疫逃逸机制。研究当中揭示的复发性肝癌肿瘤细胞与免疫系统博弈的微观过程，堪比精妙“谍战情节 "。

据介绍，起先，研究团队发现在早期复发的肝癌肿瘤当中，3种与肿瘤免疫相关的免疫细胞数量有显著差异：负责免疫识别的树突状细胞(DC)和负责免疫进攻的CD8+ T细胞数量更多，而发挥免疫抑制作用的调节性T细胞数量更少。

专家解释，表面看来，复发性肝癌当中，机体对肿瘤细胞的免疫识别和攻击能力应该更强，肿瘤细胞逃逸的可能性更小。但这明显与实际情况不相符。研究团队由此推断，复发性肝癌的肿瘤免疫逃逸机制与原发性肝癌不一样。之后研究团队发现，在复发性肝癌当中，肿瘤细胞"狡猾"得超乎意料。复发性肝癌当中的肿瘤细胞蒙混过关，免疫系统不易察觉。复发性肝癌当中，有大约50%的CD8+ T细胞来自原发性肝癌，它们有免疫记忆，可以对抗原快速进行二次打击，发挥高效的免疫杀伤作用。但在复发性肝癌中，这些 CD8+ T 细胞却始终处于未激活状态，细胞毒性低，克隆扩增数量少，根本没有发挥免疫杀伤功能。

究其原因，复发性肝癌的肿瘤细胞是一支非常狡猾队伍，它们也来自于原发性肿瘤细胞，却是一个不起眼的少数派分支，容易被免疫系统忽略。具备免疫记忆的CD8+ T细胞并不认识它们，最终放任这些肿瘤细胞生长，复发肿瘤就不再受控。

复发性肝癌当中的肿瘤细胞迷惑 " 教官 "，" 新兵 " 得不到训练，预备方案也失效了。在原发性肿瘤当中，机体原本有一套机制来补足上述的免疫漏洞，那就是依靠DC细胞识别肿瘤抗原，指导新的CD8+T细胞发挥免疫杀伤功能。然而，复发性肝癌当中的肿瘤细胞也发展出了对策，它们大量表达PD-L1分子，优先与DC细胞结合，导致DC细胞被占位，无法将免疫激活信号传递给还未受过免疫训练的CD8+T细胞，使得新来的CD8+T细胞不能被激活，也就发挥不出免疫杀伤功能。

“肿瘤治疗已经进入免疫治疗时代，此项研究从单细胞水平系统解析了肝癌原发和复发肿瘤的免疫微生态差异，揭示了早期复发肝癌特征性免疫图谱和免疫逃逸机制，为进一步提升肝癌免疫治疗的疗效和寻找有效肝癌复发转移防治新策略提供更多理论依据和实验证据，期盼发掘更多潜在治疗靶点，起到治疗上 ‘1+1 大于 2’ 的效果。”中国科学院院士樊嘉教授在发布会上表示。

此外，复旦大学附属中山医院与华大基因共建“中•华精准医学中心”成立5年来，在多组学基础科研、临床检测应用以及学术交流、人才培养等方面取得显著成效，尤其在肝癌精准医学研究领域，双方合作在Cell、Journal of Hepatology、Nature Communications等杂志发表多项重要成果，未来双方将充分发挥中山医院在肝胆肿瘤临床诊治的特色和华大高通量多组学前沿研究技术的优势，进一步围绕肿瘤精准医学的关键科学和临床问题开展系统的合作研究。