先入咸阳者为王：肺癌黄金靶点 EGFR 的第四次战争 世界速读

文 | 医曜

肺癌因其超高的发病率和致死率，成为人类的 " 头号杀手 "。依据病理的差异，肺癌主要分为两大类：非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌，其中 NSCLC 以约 85% 的占比成为肺癌的主流。

(相关资料图)

尽管 NSCLC 被归结为一大类别，但其发病诱因却有多种类型，如 EGFR、KRAS、c-MET、HER2、ALK 等靶点基因突变。在这些所有的突变中，EGFR 基因以 35% 的突变概率，成为 NSCLC 最核心的战场，尤其在亚洲国家，突变比率更是攀升至 50% 左右。

基于此，EGFR 基因也就成为人类攻克肺癌最优先聚焦的关键靶点。

贝达药业就曾凭借第一代 EGFR 抑制剂埃克替尼的成功，在十年内创下热卖百亿的壮举，这揭示了 EGFR 抑制剂所蕴含的巨大机会。

然而，伴随新一代 EGFR 抑制剂的崛起，埃克替尼等第一代药物正逐渐被边缘化，贝达药业也因此逐渐开始业绩失速。在这样的背景下，EGFR 这一黄金靶点的机会何在？又会否再次诞生如贝达药业一样的 " 业绩奇迹 "？

01 EGFR 靶点诱病之因

想要搞清楚 EGFR 这一黄金靶点所存在的机会，投资者必须先搞清楚它的诱病之因。

所谓 EGFR，全称为表皮生长因子受体，从名称不难看出，这是一个与表皮细胞生长密切相关的受体。EGFR 可以接收生长因子的信号，并向细胞内部传递，从而达到促进细胞生长的目的。由此可见，EGFR 是一个与细胞生长高度相关的受体，当表皮细胞进行分裂时，EGFR 基因就会活跃起来。

在人体中，EGFR 基因起着重要的作用，然而当 EGFR 基因扩增失控时，它又会因过度表达从而让细胞疯狂生长分裂，而这也正是癌细胞的典型表征之一。也就是说，当 EGFR 基因发生 " 异变 " 时，它就诱导细胞疯狂生长，从而诱发正常细胞逐渐转化为癌细胞。

聚焦 EGFR 基因的微观结构，其共由 7 号染色体上的 28 个外显子组成。在这 28 个外显子中，EGFR 基因的 " 异变 " 常发生于 18、19、20、21 这四个外显子之中，尤其是 19 外显子缺失和 21 外显子突变更是分别占据了总突变概率的 45% 和 40%。

图：EGFR 靶点突变情况，来源：山西证券

简单分析可以发现，解决了 19、21 这两个外显子的突变，也就解决了 EGFR 靶点的绝大多数问题，而这也成为了第一代 EGFR 抑制剂的核心思路，只不过现实远比想象中更加残酷。

02 耐药性：EGFR 抑制剂的 " 梦魇 "

第一代 EGFR 抑制剂主要作用于 19、21 这两个外显子，成功抑制了它们的 " 异变 "，曾一度让肺癌患者的预后大幅改善。

在那之前，肺癌患者化疗的平均存活周期约 18 个月，而在第一款 EGFR 抑制剂吉非替尼推出后，让患者生存期大幅提升至 28.7 个月，患者生存质量也得到了大幅改善。

尽管 EGFR 抑制剂取得了显著突破，但有限的疗效依然难以让市场满意，大多数患者都在使用 EGFR 抑制剂一段时间后，就会开始产生耐药性，从而让第一代 EGFR 抑制剂失去疗效。

究其原因，虽然第一代 EGFR 抑制剂解决了 19 和 21 两个外显子的突变问题，但却无法阻止 20 号外显子 T790M 的耐药突变。

耐药性成为 EGFR 抑制剂挥之不去的 " 梦魇 "，如何解决耐药性也成为药企在 EGFR 的核心课题。

03 EGFR 抑制剂的三个代际

EGFR 抑制剂诞生至今，共经历过三个代际，目前阿斯利康的第三代 EGFR 抑制剂奥希替尼已经成为这一靶点的主流，其单年营收已经超过 50.15 亿美元。

图：EGFR 抑制剂市场份额，来源：浙商证券

纵观 EGFR 抑制剂的历史份额，这个行业的主导权实则是由第一代向第三代过渡，第二代 EGFR 抑制剂一直没有成为过市场的主流。究其原因在于，第一代 EGFR 抑制剂的核心问题是 T790M 的耐药性突变，而第二代 EGFR 抑制剂在这一点做得并不好，其只是在某些罕见 EGFR 突变有很好的疗效，同时对鳞癌也有一定的治疗作用。

真正全面解决 T790M 耐药性问题的是第三代 EGFR 抑制剂的奥希替尼，它也成功让肺癌患者的总生存期进一步延长至 38.6 个月。

卓尔不凡的疗效让奥希替尼成为行业 " 效仿 " 的对象，两款已经上市的国内自研第三代 EGFR 抑制剂阿美替尼和伏美替尼实则都是奥希替尼的 "me too" 产品，都是在奥希替尼骨架基础上进行结构修饰而获得的药物，它们的疗效同样与奥希替尼相差并不大。

图：三款第三代 EGFR 抑制剂疗效对比

聚焦国内第三代 EGFR 抑制剂的竞争，进口药奥希替尼作为龙头优势明显，无论是品牌认知度还是价格上，奥希替尼都有明显优势；与之相对，两款国产药物的竞争力则并没有那么强，虽然单盒价格明显低于奥希替尼，但却是数字游戏，患者真正的单日用药价格是要明显高于奥希替尼的。

图：国内第三代 EGFR 抑制剂 2023 年价格，来源：锦缎研究院

在没有价格优势的情况下，两款国产药物想要突围，就必须在营销渠道和政策上下功夫。目前艾力斯的伏美替尼则是最强力的竞争者，根据艾力斯年报，伏美替尼在上市第二年就取得 7.9 亿元的营收，这一数据是要明显强于贝达药业埃克替尼同期营收的（上市第二年营收 3.12 亿元）。

图：埃克替尼与伏美替尼同期营收对比，来源：锦缎研究院

尽管贝达药业的贝福替尼近日已经获批，但考虑到几款已经上市的第三代 EGFR 抑制剂的竞争已经进入白热化，除非贝达药业可以通过头对头试验证明自己，否则竞争环境更加激烈的情况下，贝福替尼可能很难复刻当年埃克替尼的 " 奇迹 "。

04 新的战争已经开启

第三代 EGFR 抑制剂虽然解决了 T790M 耐药性问题，但它本身却又遭遇了新的耐药性麻烦，而且机制也变得更加复杂。具体来看，第三代 EGFR 抑制剂的耐药性共有三种诱因：EGFR 靶点突变、EGFR 下游信号通路激活、组织学转化。

在这三种耐药性突变中，MET、K-RAS 等下游信号激活、组织学转化均可以通过联用其他药物的方式治疗，致使 EGFR 基因 20 号外显子 C797S 的突变再次成为 EGFR 抑制剂所面对的新课题，如何开发新的针对性药物成为第四代 EGFR 抑制剂研发的核心思路。

尤其是对于 C797S 顺式突变的患者，目前临床中并没有行之有效的治疗方案，第四代 EGFR 抑制剂已然成为患者新的希望，就如同当年的 T790M 突变一样，谁能攻克它谁就有希望成为下一款奥希替尼。

现阶段，研发进度最快的为美国生物制药公司 Blueprint 的在研管线 BLU-945，其已经进入到关键性的临床二期阶段，并已经取得一定进展。对于奥希替尼耐药后的肺癌患者，在用药 14 天内，83% 的患者外周血样中 T790M 突变丰度下降，81% 的患者 C797S 突变丰度下降。此外，对于 EGFR 敏感突变（19 和 21 号外显子突变）、T790M 突变、C797S 突变的三重突变细胞，BLU-945 的杀伤力要高出千倍以上。

尽管 BLU-945 距离获批上市还有很长的路要走，但其已经获得再鼎医药的引进，成为国内第四代 EGFR 抑制剂的先行者。除此之外，贝达药业、翰森制药、齐鲁制药、君实生物、正大天晴也均开启第四代 EGFR 抑制剂的研发，但研发进度依然处于临床早期阶段，并没有实质性的进展。

05 先入咸阳者为王

2003 年，第一款靶向药物 EGFR 抑制剂吉非替尼诞生，由此肺癌不再 " 无药可医 "。

尽管历经二十年的耕耘，人类依然没有攻克 EGFR 靶点耐药性的问题，可伴随 EGFR 抑制剂的不断迭代，患者的总生存器已经得到了显著提升。潜移默化之间，EGFR 抑制剂已经逐渐把肺癌变成了一种 " 慢性病 "。

除总生存期的显著延长外，药物的价格也随着技术的精进而大幅降低。以明星药物埃克替尼为例，刚更上市时它的售价约为 3000 元左右一盒，而经历第三代 EGFR 抑制剂的竞争后，埃克替尼的售价已经降至 835 元一盒，降幅高达 72.2%，患者一年用药负担也从最初的约 15 万降至如今的 4.3 万。

对于癌症，绝大多数人都存在一个误区，那就是过于关注如何消灭它。实际上，针对癌症的最佳手段不是消灭，而是将其转化为慢性病。一方面通过药物迭代努力提升患者的生存期，另一方面则通过医改大幅降低患者的用药负担。

如果癌症患者的总生存期足够长，用药负担足够低，那么人类就无需再为了癌症去过分忧愁，这实则才是医药产业发展的意义。

回归投资层面，当我国药企研发的药物行至时代前列，即使与国际一线药物有所差距，但只要竞争格局和药效足够好，它就有望复制贝达药业当年埃克替尼的辉煌。

以目前视角来看，国内第三代 EGFR 抑制剂中，单年销售额已经达到 7.9 亿元的艾力斯无疑最具竞争力；而 " 老霸主 " 贝达药业则依靠埃克替尼的沉淀拥有渠道优势，在贝福替尼上市后或对艾力斯产生冲击。第四代 EGFR 抑制剂方面，再鼎药业则走在时代前沿，但依然需要注意新药研发的不确定性风险。