“基因魔剪”给癌细胞打上独特标记 绘制癌细胞演化图谱

据最新一期《科学》杂志报道，美国科学家使用CRISPR基因编辑技术，给每个癌细胞打上独特标记，绘制出一个详细的癌细胞演化图谱。新研究不但更清晰地描述了癌症转移背后的动态过程，而且发现了促进癌细胞转移的“热点”基因和“中转枢纽”。

当癌症仅限于体内某个部位时，通常可以通过手术或其他方法来治疗。然而，与癌症有关的大部分死亡由癌细胞在全身的转移造成。转移的确切时刻非常短暂，常常淹没在肿瘤中发生的数百万次分裂中。这些事件通常无法实时监测。

在新研究中，研究人员使用了人类KRAS突变型肺癌小鼠模型，并用编码Cas9蛋白的基因改造了癌细胞。当小鼠体内的癌细胞不断分裂增殖时，Cas9在目标DNA位点进行不断剪切，而癌细胞的DNA修复机制会不断修补这些缺口，它会修补或删除一些随机的核苷酸，从而形成被称为“插入/缺失”(indel)的独特修复序列。这些序列会随着细胞的分裂一代代地传递下去，成为每个癌细胞携带的独特标记。

这种剪切和修复几乎在每一代中都是随机发生的，由此可以画出非常精细的癌细胞演化图谱——显示转移的癌细胞在体内的扩散路径和方向。

研究人员发现，这些癌细胞尽管来自同一细胞系，但在移植后转移的路线不同。对此，研究人员认为，随着原始癌细胞系经过多代分裂，癌细胞似乎发展出了不同的转移特性。

有的癌细胞和它的所有后代都只在一个组织中出现，这意味着它们没有发生转移;而另一些癌细胞的后代则在多个组织中出现。

研究人员开始在这些具有不同转移特性的癌细胞系中寻找差异表达基因。通过单细胞RNA测序，研究人员在比较了具有不同转移潜力的癌细胞的基因表达图谱后发现，IF127和REG4等基因的高度表达与高转移潜力相关;而KRT17和RPS4Y1等基因的表达与低转移潜力相关。研究团队通过敲除或过表达KRT17基因，证明该基因实际上控制了肿瘤的侵袭性。

能够以这种方式识别与转移相关的基因可以帮助研究人员回答有关肿瘤如何进化和适应的问题。参与研究的麻省理工学院教授乔纳森·魏斯曼说：“这是一种观察肿瘤行为和进化的全新方法。”

利用癌细胞演化图谱，研究人员还发现了癌细胞转移行为的特定特征。许多癌细胞转移的第一步是从肺部转移到纵隔淋巴组织这个“中转枢纽”，这表明在小鼠模型中，这一部位与癌细胞向体内扩散密切相关。

魏斯曼博士表示，这些“中转枢纽”的发现在抗癌疗法开发方面具有重要意义。“如果你把癌症治疗的重点放在这些部位，你就可以第一时间延缓或者预防癌症转移的发生。”(冯卫东)