如何在内卷的 CDK4/6 赛道中突围？

文｜医曜

【资料图】

先发优势，是资本市场最看重的投资价值要素，能够做到 first in class 的药物往往都会受到投资人的追捧。但这种现象却并不是绝对的，如百济神州泽布替尼逆转泽布替尼，K 药赶超 O 药都充分表明，后发企业也是存在领跑机会的。

得益于针对乳腺癌卓凡的疗效，CDK4/6 抑制剂成为时下火热的赛道，全球市场规模已经超过 88 亿美元。不过，如此耀眼的赛道却被辉瑞、诺华、礼来三家瓜分，再加上大批涌入的仿制药，这条赛道已经变得极为拥挤，甚至可以称之为内卷。

面对如此境况，不少投资者已经对这一赛道失去兴趣，认为后来的国内创新药将不再有机会，投资 CDK4/6 赛道完全是错误的，最后很难收回开发成本。难道中国药企在 CDK4/6 真的没有机会了吗？如果尚存机会的话，那么它们又该如何从这一内卷赛道突围？

01 CDK 4/6 是怎样的赛道？

乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，全球每年新增乳腺癌患者超 230 万人，我国去年新增乳腺癌患者约 43 万。

在人类对于乳腺癌的长期研究中，发现乳腺癌的发展与两大受体相关，分别是：激素受体（HR，包括雌激素受体、孕激素受体）和人类表皮生长因子受体 2（HER2）。受体可以简单理解为癌细胞的 " 嘴 "，它们的表达将直接影响肿瘤的生长。基于两种基因表达间的差异，乳腺癌可以划分为三个亚型：HR+/HER2- 乳腺癌、HER2+ 乳腺癌和三阴乳腺癌。

图：乳腺癌亚型占比，来源：锦缎研究院

HER2 受体主要控制乳腺细胞的生长和修复，因此 HER2+ 乳腺癌生长更快，危害更大，预后也更差。基于此，很多药企将 HER2 靶点作为主要攻坚对象。但实际上，HR+/HER2- 型才是患者最广的乳腺癌类型，也是预后最佳的类型。

对于 HR+/HER2- 型患者而言，既往主流的治疗方式为化疗或内分泌单药治疗，但也会出现耐药的情况。随着靶向药物 CDK4/6 抑制剂的出现，HR+/HER2- 型患者逐渐开始接受 " 内分泌＋靶向药物 " 的联用方案，甚至已经成为晚期乳腺癌治疗的一线疗法。

目前，CDK4/6 抑制剂赛道主要被哌柏西利（辉瑞）、瑞博西利（诺华）、阿贝西利（礼来）所瓜分，三款药物 2022 年市场规模合计 88.35 亿美元，几乎占据这一市场全部的市场份额。除这三款药物外，达尔西利（恒瑞医药）和曲拉西利（先声药业、G1）在 2021 年获批上市，不过市场份额较小。

图：全球已经上市的 CDK4/6 抑制剂，来源：锦缎研究院

能够同时孕育三款营收破 10 亿美元的产品，这证明了 CDK4/6 赛道的价值。尤其是 " 标杆 " 药物哌柏西利，其营收早已突破 50 亿美元，在全球市场都算是一大爆款。

02 如何打破内卷

全球规模接近 90 亿美元，CDK4/6 抑制剂理应被视为一个明星赛道，恒瑞医药的达尔西利作为首款获批的国产药物，更该被市场所关注。然而，真实情况却是完全相反的，达尔西利上市并没有给恒瑞医药的股价带来任何波澜，似乎市场已经认为 CDK4/6 抑制剂已经不再有机会了。

之所以出现这种情况，核心原因在于 " 标杆 " 药物哌柏西利的专利已经在今年 1 月到期，齐鲁药业更是早在 2020 年就拿下哌柏西利的国内首仿，青峰医药、翰森制药、奥赛康、科伦药业等仿制药企也在随后跟进。再加上三大海外原研药物已经在国内悉数上市，原研药和仿制药的连串冲击下，似乎 CDK4/6 赛道留给国内药企的机会已经不多了。可事实真的如此吗？

恐惧往往源自对陌生事物的认知不足。仿制药固然降低了 CDK4/6 抑制剂的预期，但它对产业的影响其实远没有想象中的那样剧烈。

目前，哌柏西利在国内获批的适应症为 HR+/HER2- 局部晚期或转移性乳腺癌，应与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。这是一个很大的适应症，但却并非乳腺癌适应症的全部，依然存在不少适应症缺口。

图：CDK4/6 抑制剂国内获批的适应症，来源：锦缎研究院

阿贝西利获批早期乳腺癌辅助治疗，瑞博西利获批绝经前或围绝经期晚期乳腺癌患者，这是它们面对内卷所给出的答案，利用差异化的适应症填补了哌柏西利的空白。今年 6 月 28 日，恒瑞医药的达尔西利也获批了第二适应症，已经全部覆盖绝经前、围绝经期、绝经后的全部周期，这实则也是打破内卷的关键一步。

复盘 CDK4/6 抑制剂的历史，在阿贝西利、瑞博西利两款药物找到差异化的适应症后，哌柏西利的营收规模实则已经开始下降。对于阿贝西利和瑞博西利而言，其实它们当初的处境与如今的中国药企如出一辙：如何在强大的哌柏西利面前瓜分市场？这是它们必须解决的课题。

图：三大原研 CDK4/6 抑制剂营收规模，来源：锦缎研究院

最终阿贝西利、瑞博西利用适应症差异化的答案，完美的解答了这个课题，尤其在最近两年疯狂抢夺哌柏西利的市场。同样的，哌柏西利及其仿制药在国内获批适应症有限，依然存在大量的市场等待国内药企开拓，只要能够找到适应症的差异化方向，那么就能打破所谓的内卷，寻找到增长的机会。

在恒瑞达尔西利适应症拓宽之后，它将开始抢夺瑞博西利的国内市场，谈之绝地反击固然为时尚早，但显然这款药物正在走出市场所谓的内卷。如果恒瑞医药能够在未来进一步拓展新适应症，那么谁又能确定达尔西利不会成为下一个阿贝西利呢？

03 诗与远方

生活不止眼前的苟且，还有诗与远方。其实投资也是这样的。

哌柏西利无疑在乳腺癌上取得了巨大的成功，但这并不意味着 CDK4/6 抑制剂就只有乳腺癌一条路径。目前，先声制药与 G1 Therapeutics 联合研发的曲拉西利已经在美国和国内上市，获批适应症为用于预防小细胞肺癌患者化疗造成的骨髓抑制。

值得关注的是，这是 CDK4/6 抑制剂第一次走出乳腺癌，它没有效仿哌柏西利的成功之路，而是另辟蹊径的在新癌种上寻找机会。这样的做法也让曲拉西利成功获得 " 突破性疗法 " 认定，并在美国上市一年后也获得中国国家药监局 " 优先审批 " 资格。

除小细胞肺外，曲拉西利还布局了三阴性乳腺癌和结直肠癌两个适应症，且均在国内进入临床三期。尤其是三阴乳腺癌，这是目前预后最差的亚型，内分泌治疗和 HER2 单抗治疗对三阴乳腺癌均无效，依然只能依靠化疗进行主要治疗，K 药辅助治疗，存在极大的治疗缺口。如果未来曲拉西利能够顺利拿下这一适应症，那么曲拉西利的价值将被显著放大。

无法否认，CDK4/6 抑制剂是一条内卷的赛道，但内卷并不等于没有机会。无论是海外的阿贝西利、瑞博西利，还是国内的达尔西利、曲拉西利，它们实则都在借助适应症差异化进行破局。尽管达尔西利、曲拉西利刚上市，并不能为恒瑞医药和先声制药带来显著的业绩增量，但诺华和礼来的成功足以表明，产业内卷是能够被打破的。

如何在内卷的 CDK4/6 赛道中突围？唯有潜心研发，寻找适应症差异化来破局。从这一点看，恒瑞医药和先声制药无疑已经迈出了第一步。