全球首例！全球首次实现哺乳动物完整染色体重排

8月26日，《科学》在线发表一项哺乳动物染色体编辑领域的重要研究成果。中科院动物所、北京干细胞与再生医学研究院李伟研究员与周琪研究员团队合作，全球首次实现了哺乳动物完整染色体的可编程连接，并创造出具有全新染色体组型的小鼠。

“这项研究是生物工程技术的一次突破，有助于认识哺乳动物染色体大规模重构的影响，深入理解生长发育、繁殖演化乃至物种形成等背后的分子机制。”李伟说，同时开拓了“建物致知”的合成生物学研究策略并奠定了相应的技术平台。

所谓染色体重排，是指染色体发生断裂并与其他的染色体相连构成新的染色体。它是物种进化的重要驱动力，在漫长的生物演化过程中染色体会发生重排，但其究竟如何影响物种进化，科学家至今没搞明白。

近些年，随着基因编辑技术的发展，染色体精准重排率先在基因组组成简单且为单倍体的酵母上获得成功。

然而，“哺乳动物基因组比酵母基因组复杂得多，在哺乳动物上进行完整染色体的重排仍然没有成功实现。”李伟说。

利用小鼠单倍体胚胎干细胞和CRISPR基因编辑工具，研究人员成功将最长的染色体1号和2号进行正反连接，以及将中等长度的5号和4号染色体进行首尾连接，同时发现染色体连接过程中可能会发生染色体的断裂和重新连接。

“这意味着，我们在全球首次实现了哺乳动物的完整染色体重排，取得了合成生物学上新的突破。”李伟强调。

在此基础上，研究人员进一步研究了特定染色体重排可能产生的影响。

研究证实，哺乳动物细胞的染色体长度存在一定限制。“这为哺乳动物合成生物学进行染色体设计合成提供了重要参考。”李伟解释道。

同时，为解答特定染色体重排在动物表型层面上的影响，研究人员还通过单倍体干细胞注射到卵母细胞的方式，成功得到染色体连接的小鼠。

研究人员发现，不同的染色体连接对小鼠会产生不同的影响，其中最长的染色体1号和2号染色体连接，使得胚胎发育不能正常进行;1号和2号染色体连接后，1号染色体断裂重新连接17号染色体，产生的小鼠则表现出了生长曲线和行为学的异常;4号和5号染色体连接的小鼠则没有表现出明显的异常。

更重要的是，连接后的染色体还能够传递到后代小鼠，且进一步交配可以产生纯合小鼠。

“这证明了两条染色体的连接不会导致绝对的生殖隔离。”李伟说，但携带连接染色体的小鼠生殖力明显下降，这意味着染色体重排与生殖隔离具有相关性。

李伟强调，这项研究建立的染色体精准重排技术，为建立染色体重排疾病的动物模型，研究染色体重排导致的不孕不育和肿瘤等疾病的发病机制，探索疾病的治疗手段提供了新的技术手段。

此外，李伟表示，该研究严格遵守我国法律法规和国家有关规定，并符合我国及国际通行伦理准则。(陆成宽)